10月20日，汕头大学医学院第二附属医院（以下简称附二院）心血管内科李吉林主任医师、2024级硕士研究生叶俊均为共同第一作者的临床队列研究论著，在Nature旗下期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影响因子81.2）正式发表。论文题目为Real-world renoprotective effects of Polyethylene Glycol-Loxenatide in type 2 diabetes: a multicenter, ambispective cohort study。研究依托FLYING项目队列，评价了GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽（PEG-洛塞那肽）在2型糖尿病合并肾功能受损人群中的肾脏与心血管结局。论文于2026年7月2日正式接收，2026年10月出版（DOI:10.1038/s41392-026-02945-5）。这一成果是我院师生团队在心肾共病领域持续攻关取得的重要成果。

FLYING项目是由附二院、汕头大学医学院第一附属医院、汕头市中心医院、汕头市龙湖人民医院、郑州大学第一附属医院、滨州医学院附属医院6家三级医院共同开展的一项多中心临床双向队列研究。本研究还得到美国圣约翰大学陈哲生教授、汕头大学医学院第一附属医院侯凯健教授两位通讯作者的悉心指导，两位专家在研究架构设计与论文修改把关上给予有力支持。

从FLYING 1到FLYING 2：由心血管问题延伸的肾脏科学追问

FLYING项目是一项多中心临床双向队列研究。作为心内科团队主导的项目，FLYING研究最初聚焦探讨GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管风险的真实世界影响。该研究前期FLYING 1成果已于2024年发表于《Medcomm》（IF14.1）。在随访过程中，团队发现队列中约三分之一受试者合并慢性肾脏病。这类患者心血管风险与肾脏风险相互叠加，是心内科临床诊疗中的重点难点人群。

既往国际关键临床试验往往将高龄、多病共存、多重用药的复杂患者排除在外，针对我国真实临床场景下这部分高危人群的心肾保护证据仍然较为匮乏，这也成为FLYING 2研究的立项出发点。

研究设计：多中心数据、3305例患者、中位随访36.4个月

研究筛选队列中合并慢性肾脏病或存在肾损伤证据的2型糖尿病成年患者，随访截止时间延长至2025年6月30日，最长随访可达60个月，最终纳入3305例合并肾功能受损、心血管风险升高的2型糖尿病患者（临床试验注册号：ChiCTR2300073001）。中位随访时间36.4个月。研究采用回顾性病例记录提取结合前瞻性随访的双向队列研究设计。

受真实世界临床处方习惯影响，两组患者基线特征存在明显差异：对照组患者年龄更大、心血管合并症占比更高、胰岛素使用比例更多。为降低基线混杂因素对研究结果的干扰，研究同时采用多因素校正以及倾向评分匹配（PSM）两种统计分析策略。

肾脏结局：肾脏复合终点风险降低51%

本研究预设主要终点为肾功能恶化复合临床终点。在校正基线心肾风险因素后，使用PEG-洛塞那肽可使肾脏复合终点风险降低51%（HR 0.49，95%CI 0.25-0.95）；在332对1:1倾向评分匹配队列中，该保护效应结果保持一致（HR 0.44，95%CI 0.20-0.97）。团队进一步调整统计分析起始时间后，该保护关联依旧稳定，并且随着随访时间延长，肾脏保护效应逐步累积。

心血管结局：校正后主要不良心血管事件风险降低40%

心血管结局为本研究的重要次要终点。原始队列中，3点主要不良心血管事件（3P-MACE，包括非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）用药组发生42例（12.4%），对照组308例（10.4%）。粗事件率在用药组数值偏高，和该组基线代谢风险负荷更高相关；经过完整基线风险校正后，PEG-洛塞那肽可使3P-MACE风险下降40%（HR 0.60，95%CI 0.43-0.85），其中非致死性卒中、非致死性心梗风险下降最为突出，心血管死亡因事件数量有限，未达到统计学显著性。

在倾向评分匹配队列当中，3P-MACE未达到统计学显著差异（HR 0.92，95%CI 0.57-1.48）。团队分析认为，该结果衰减一方面来自匹配后样本量缩减、统计检验效能下降；另一方面提示原始队列中年龄等混杂因素经匹配后得到了有效控制。因此，本研究中心血管相关结果属于探索性发现，尚不能作为心血管获益的确证证据，有待随机对照试验进一步验证。

临床意义与后续研究方向

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，心血管与肾脏风险相互叠加，即使接受规范化治疗，依然存在较高残余风险。而这部分高龄、多病共存、多重用药的患者，常常被随机对照临床试验排除。本研究提供我国高危人群长期随访的多中心真实世界证据，肾脏保护结果与国际关键试验方向保持一致，对心肾共病患者的临床诊疗决策具有重要参考价值。

本研究属于观察性队列研究，无法确立治疗与结局之间的因果关系。基线组间差异、部分背景用药不平衡、缺乏连续肾功能与尿白蛋白监测数据等因素，对结论推断强度存在一定限制，后续仍需要前瞻性研究进一步验证，这也是附二院团队下一步重点推进的科研方向。

从FLYING 1聚焦心血管风险，到FLYING 2同步评价心肾双重终点，该系列研究充分体现附二院重视临床教学与科研融合，积极开展多中心临床研究、挖掘真实世界临床数据研究的科研实力，同时展现附二院对医学生的全方位科研培养成效，为我国2型糖尿病合并慢性肾脏病人群规范化管理积累重要本土循证医学证据。

供稿：附二院科教科

通讯员：张晓