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汕头大学医学院张灏教授课题组在PNAS发表胃癌靶点研究成果
2016-12-29 11:17

 

汕大医学院张灏教授研究团队12月7日在美国科学院院刊(PNAS)发表了题目为“Growth hormone-releasing hormone receptor antagonists inhibit human gastric cancer through downregulation of PAK1–STAT3/NF-κB signaling” 的文章,报道了治疗胃癌的新靶点。结果表明生长激素释放激素受体(GHRH-R)可作为判断胃癌预后的标志物和药物治疗的靶点。张灏教授和诺贝尔奖得主美国迈阿密大学Andrew Schally教授为文章的通讯作者,香港中文大学Calvin Pang教授课题组以及中山大学等单位参加了这一研究工作。

 

胃癌是全球第四高发和第二致命的恶性肿瘤,每年全世界约70万人死于胃癌,死亡率仅次于肺癌。全球接近一半的新发胃癌病例在中国。胃癌发病原因复杂,其中幽门螺旋杆菌感染是目前公认的胃癌危险因素,其他包括生活方式,饮食习惯,精神因素,遗传背景,性别以及环境污染严重等都和胃癌发病有关。临床上针对胃癌的治疗方法包括手术、化疗和放疗等。但是治疗效果有限,且容易复发。晚期胃癌可转移至肝、胰腺、大网膜、食管、胆管以及淋巴结的部位。胃癌是一种异质性的恶性疾病,病理类型复杂,并受到肿瘤部位、人种等因素的影响,不同类型甚至不同细胞的生物学特性也都不尽相同。针对不同的分子靶点采取个性化的治疗方案是攻克胃癌治疗的关键。

 

生长激素释放激素(GHRH)是经典的神经内分泌激素。在生理条件下,GHRH主要由人体下丘脑分泌产生并与垂体细胞中的生长激素释放激素受体(GHRH-R)结合后发挥相应的调节作用。近来发现GHRH和GHRH-R通路在肿瘤中也异常表达。张灏教授课题组首先筛选多种上消化道肿瘤的组织芯片,发现 GHRH-R蛋白在胃癌患者样本中表达异常。除了蛋白表达异常之外,RNA和DNA水平也发生异常改变。在分析了将近1000例来自不同国家和种族的病人样本后,发现GHRH-R的异常表达与肿瘤病人预后密切相关,进一步分析发现GHRH-R异常表达可作为判断病人预后的指标。

 

GHRH-R是否可以作为一个治疗胃癌的药物靶点?课题组应用靶向GHRH-R的候选多肽药物进行了治疗研究。在多个胃癌细胞的体外和动物模型中发现该候选多肽药物可在体外和体内有效抑制肿瘤的生长。研究显示多肽药物可以降低PAK1介导的肿瘤信号网络。PAK1是肿瘤节点激酶蛋白,其重要性在最近Nature发布的多机构大规模“癌症蛋白质基因组学”研究中再次得到验证。该候选多肽药物进而通过PAK1阻断炎癌通路关键蛋白NFkB和STAT3的活性。动物实验表明该候选多肽药物没有明显的毒副作用。这一研究为开展靶向GHRH-R药物治疗癌症的临床试验提供了重要的证据。

(医学院)